Van chromosoom naar DNA in zes stappen.

Van chromosoom naar DNA. Beeld: NNID.

Van chromosoom naar een genenkaart

Uit de levensbeschrijvingen van voor 1900 is bekend dat seksediversiteit ook toen al lang bekend was. In die tijd was het bekijken van de genitaliën de enige manier om iemands geslacht vast te stellen (Rousseau 19807Rousseau G, Foucault M. Herculine Barbin. Being the Recently Discovered Memoirs of a Nineteenth-Century Hermaphrodite. Brighton, Sussex, UK: Harvester Press; 1980 ). Sindsdien is de technische kennis over het lichaam toegenomen, maar wat bleef is dat de kennis van het moment bepaalde wie man was en wie vrouw. Ondanks dat de toegenomen kennis steeds vaker bevestigde dat sekse geen dichotomie is, werd seksediversiteit minder geaccepteerd: met operaties die voorheen niet mogelijk waren, werden seksediverse mensen gedwongen zich in die denkbeeldige tweedeling in te passen. Daarbij was het uitgangspunt telkens weer dat artsen met de betere medische technologie konden zeggen wie echt een man of echt een vrouw was. En telkens weer toonde nieuwe kennis aan dat de oude inzichten onjuist waren.

De geschiedenis van het chromosoom maakt dat pijnlijk duidelijk:

Buste van Aristoteles. Marmer, Romeinse kopie naar een Grieks origineel van brons door Lysippos uit 330 voor onze jaartelling. De mantel van albast is een moderne toevoeging. Foto: Jastrow 2006.

Buste van Aristoteles. Marmer, Romeinse kopie naar een Grieks origineel van brons door Lysippos uit 330 voor onze jaartelling. De mantel van albast is een moderne toevoeging. Foto: Jastrow 2006.

Dat eigenschappen kunnen worden doorgegeven aan nakomelingen was ook de filosoof Aristoteles (384-322 voor de westerse tijdrekening) niet ontgaan. Hij ging er vanuit dat de man bijdroeg via het sperma en dat de eigenschappen van de vrouw werden overgedragen door bloed dat na de menstruatie in de baarmoeder was achtergebleven. Sperma ontstond volgens Aristoteles uit bloed dat tijdens seksuele opwinding in de aderen van het bekken ging koken. Dit idee over voortplanting en erfelijkheid  leeft voort in woorden als bloedverwanten, bloedschande, mijn bloedeigen kind, mijn eigen vlees en bloed en het bloed kruipt waar het niet gaan kan. (Kremer 20038Kremer J. De Hematogene Voortplantingsleer van Aristotelesopen. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. 2003;147:2529-2535. )1Aristoteles had het verkeerd, dat zal duidelijk zijn.

Hoewel het bestaan van sperma natuurlijk al lang bekend was, zag Anthoni van Leeuwenhoek met zijn microscoop als eerste de mannelijke zaadcellen. Hij noemde ze ‘sperma diertjes’ – de energiek voortzwemmende, op aaltjes lijkende dieren speelden volgens hem een belangrijke rol bij het ontstaan van het embryo. Dat idee paste niet goed bij de heersende gedachte dat alle wezens, ook de levendbarende wezens, voortkwamen uit een ei. (Mittwoch 20051Mittwoch U. Sex determination in mythology and history. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. 2005;49:7-13. )

Al in de tijd van Antoni van Leeuwenhoek deed Renier de Graaf bij konijnen onderzoek naar vrouwelijke eicellen. Hij heeft de eicel nooit te zien gekregen, maar concludeerde op basis van de follikels die nu zijn naam dragen dat het embryo gevormd wordt uit de vrouwelijke eicel en niet uit een ‘spermadiertje’. Pas in 1827, ruim anderhalve eeuw na de publicatie van Van Leeuwenhoek, publiceerde Carl von Baer over de eicel die zich in de Graafse folikel bevindt. Baer beschouwde de ‘spermadiertjes’ als parasieten en gaf ze de naam ‘spermatozoa’. De visie die we nu hebben op de rol van sperma en eicel ontstond toen Alfred Kölliker in 1841 aantoonde dat de ‘spermadiertjes’ in de testes geproduceerde cellen zijn (dus geen diertjes) en Oscar Hertwig in 1876 beschreef hoe de kernen van ei- en zaadcellen bij elkaar komen. (Mittwoch 20051Mittwoch U. Sex determination in mythology and history. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. 2005;49:7-13. )

Maar met al deze kennis, had de wetenschap nog geen idee hoe het verschil tussen mannen en vrouwen ontstond.

Op basis van een ongeveer 40 jaar eerder gepubliceerd, maar al die tijd genegeerd, boek van de  Moravisch-Oostenrijkse augustijn Gregor Mendel (1822-1884) werd rond 1900 nagedacht over het doorgeven van kenmerken van de ene generatie op de andere. Daarbij werd al snel ontdekt dat erfelijkheid gerelateerd is aan chromosomen die zich in de gameten bevinden (Morgan 19669Morgan TH. A History of Genetics. London, UK: Harper & Row; 1966. ). De ideeën van Mendel gelden nog steeds. Om die reden wordt erfelijkheid bij organismen waarbij de nakomelingen van ieder van de ouders de helft van de genen ontvangt, nog steeds Mendeliaanse overerving genoemd: kenmerken worden doorgegeven volgends de Wetten van Mendel.

Hoewel het bestaan van chromosomen al rond 1890 bekend was, heeft er lange tijd onduidelijkheid bestaan over het aantal chromosomen en de eventuele aanwezigheid van een Y-chromosoom (Gartler 200610Gartler SM. The Chromosome Number in Humans: A Brief History. Nature Reviews Genetics. 2006;7(8):655-660. https://doi.org/10.1038/nrg1917 ). In 1921 publiceerde de Amerikaanse Zoöloog Theophilus Painter onderzoek waaruit bleek dat de mens 46 of 48 chromosomen moest hebben én dat er sprake was van een Y-chromosoom (Painter 192111Painter TS. The Y-Chromosome in Mammals. Science. 1921;53(1378):503-504. https://doi.org/10.1126/science.53.1378.503 ). Het zou nog dertig jaar duren voordat twee publicaties beschreven hoe chromosomen gebruikt kunnen worden om het ‘chromosomale geslacht’ en variaties daarvan vast te stellen.

In 1928 ontdekte de britse bacterioloog Fred Griffith dat een mengsel van levende onschadelijke bacteriën en dode schadelijke bacteriën in staat was een muis van het leven te beroven. Hij kwam tot de conclusie dat iets in de dode bacteriën de levende bacteriën veranderd had. Hij noemde dat proces ‘transformatie’. (Griffith 192812Griffith F. The Significance of Pneumococcal Types. Journal of Hygiene. 1928;27(2):113-159. https://doi.org/10.1017/S0022172400031879 ) Het bijzondere aan dit experiment is het ontbreken van sperma of een eicel; twee dingen die zelfs vandaag de dag nog door veel mensen worden gezien als essentieel voor het doorgeven van kenmerken aan het nageslacht.

Nadat Griffith had aangetoond dat levende bacteriën kenmerken kunnen erven van dode bacteriën, ontstond onenigheid over de oorzaak daarvan. Het ene kamp zei dat proteïnen de drager van de erfelijke informatie waren, het andere kamp zei dat DNA verantwoordelijk is voor het doorgeven van kenmerken. De Canadese arts en onderzoeker Oswald Avery ging het samen met zijn collega’s Colin MacLeod en Maclyn McCarty domweg uitproberen: telkens werd een nieuw deel van de dode bacterie bij levende bacteriën gebracht. Dit onderzoek toonde aan dat alleen het DNA en niets anders verantwoordelijk is voor het doorgeven van erfelijke kenmerken (Avery 194424Avery OT, MacLeod CM, McCarty M. Studies on the Chemical Nature of the Substance Inducing Transformation of Pneumococcal Types Journal of Experimental Medicine. 1944;79(2):137-158. https://doi.org/10.1084/jem.79.2.137 ).

Het klinkt misschien vreemd, maar het koppelen van genen aan hormonen vereist niet perse kennis van de DNA-structuur van een hormoon. Daardoor bestond in 1913 al een genenkaart voor het fruitvliegje (Sturtevant 19132Sturtevant AH. The Linear Arrangement of Six Sex-Linked Factors in Drosophila, as Shown by Their Mode of Association. Journal of Experimental Zoology. 1913;14(1):43-59. https://doi.org/doi:10.1002/jez.1400140104 ). Zo’n kaart was mogelijk door vele generaties fruitvliegjes te bestuderen en de gegevens statistisch te analyseren. Voor het menselijk genoom bleek dit toch ingewikkelder. De benodigde wiskundige basis werd pas in begin jaren 1930 beschreven (Bernstein 19313Bernstein F. Zur Grundlegung Der Chromosomentheorie Der Vererbung Beim Menschen. Zeitschrift für Induktive Abstammungs- und Vererbungslehre. 1931;57(1):113-138. https://doi.org/10.1007/bf01739700 , Hogben 193413Hogben Lancelot T, Dale Henry H. The Detection of Linkage in Human Families. I.–Both Heterozygous Genotypes Indeterminate. Proceedings of the Royal Society of London Series B, Containing Papers of a ) en praktische problemen (bijvoorbeeld de snelheid van voortplanting en het ontbreken van snelle computers) maakten het nagenoeg onmogelijk om autosomale genen te localiseren. De eerste erfelijke aandoeningen die bij de mens aan een chromosoom werden gekoppeld, hemofilie en kleurenblindheid, lagen om die reden op het X-chromosoom (Bell 193725Bell J, Haldane JBS. The Linkage between the Genes for Colour-Blindness and Haemophilia in Man. Proceedings of the Royal Society of London Series B - Biological Sciences. 1937;123(831):119-150. https://doi.org/doi:10.1098/rspb.1937.0046 ).

De Canadese arts en onderzoeker Murray Barr en zijn student Ewart Bertram ontdekten in cellen van vrouwen een bolletje materie dat in cellen van mannen niet aanwezig is (Barr 194926Barr ML, Bertram EG. A Morphological Distinction between Neurones of the Male and Female, and the Behaviour of the Nucleolar Satellite During Accelerated Nucleoprotein Synthesis. Nature. 1949;163(4148):676-677. https://doi.org/10.1038/163676a0 ). Dat bolletje wordt tegenwoordig naar de ontdekker ervan genoemd: het zogenaamde ‘Barr-lichaampje’ (ook bekend als geslachtschromatine). Het Barr-lichaampje ontstaat bij X-inactivatie en is een teken dat er meer dan één X-chromosoom aanwezig is. Deze vinding leidde in 1955 tot de geslachtschromatine test (ook bekend als wangslijmvliestest) waarmee met slechts een microscoop en het kleuren van de cellen iemands chromosomale geslacht kon worden vastgesteld (Marberger 19554Marberger E, Boccabella RA, Nelson WO. Oral Smear as a Method of Chromosomal Sex Detection. Experimental Biology and Medicine. 1955;89(3):488-489. https://doi.org/10.3181/00379727-89-21854 , Moore 195527Moore KL, Barr ML. Smears from the Oral Mucosa in the Detection of Chromosomal Sex. The Lancet. 1955;266(6880):57-58. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(55)92161-9 ).

Tussen 1968 en 1991 is deze test bij de Olympische Spelen gebruikt om te bepalen of iemand als vrouw (wel een Barr-lichaampje in hun cellen) of man (geen Barr-lichaampje) moesten deelnemen. Opmerkelijk detail: alleen mensen die als vrouw wilden meedoen werden getest; als mannen ook waren getest hadden mannen met het Syndroom van Klinefelter (47,XXY) in theorie mogen meedoen bij de vrouwen. De Poolse sprinter Ewa Klobukowska was de eerste atlete die met deze test werd ‘ontmaskerd’ ; haar medailes werden haar afgenomen en zij werd publiekelijk te schande gezet. Er wordt nu van uitgegaan dat haar chromosomenpatroon  XX/XXY-mozaiek was. (Ritchie 200814Ritchie R, Reynard J, Lewis T. Intersex and the Olympic Games. Journal of the Royal Society of Medicine (JRSM). 2008;101(8):395-399. https://doi.org/10.1258/jrsm.2008.080086 )

Veel mensen denken dat James Watson en Francis Crick het DNA hebben ontdekt. Dat is onjuist – zij hebben de structuur van DNA beschreven (Watson 195315Watson JD, Crick FHC. Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid. Nature. 1953;171:737. https://doi.org/10.1038/171737a0 ). De schematische grafische weergave van die structuur, de dubbele helix (getekend door Odile Crick – de vrouw van Francis Crick (Olby 200328Olby R. Quiet Debut for the Double Helix. Nature. 2003;421:402. https://doi.org/10.1038/nature01397 )), is zo eenvoudig dat het lijkt alsof iedereen kan begrijpen wat DNA is.

Toch liggen er 84 jaar en tientallen publicaties tussen de ontdekking van DNA en de beschrijving van de structuur. DNA was al in 1869 ontdekt door Fritz Miescher, al noemde hij het ‘Nuclein’ (Olby 197429Olby R. The Path to the Double Helix: The Discovery of DNA (Foreword by Francis Crick). ' Dover' ed. Mineola, NY, USA: Dover Publications; 1974 (1994). ). Tot de publicatie van Watson en Crick hadden tal van wetenschappers al geprobeerd hetzelfde te bereiken en soms waren zij dicht in de buurt.

Het werk van Watson en Crick is gebouwd op het werk van veel andere wetenschappers. Van hen zijn Maurice Wilkins en Rosalind Franklin misschien wel het belangrijkst geweest. Franklin’s röntgendiffractiefoto’s van DNA hebben aantoonbaar ten grondslag gelegen aan de ideeën van Watson over de dubbele helix-structuur van DNA (Maddox 200216Maddox B. Rosalind Franklin: The Dark Lady of DNA. London, UK: Harper Collins Publishers; 2002. ). In 1962 ontvingen Maurice Wilkins, Francis Crick, and James Watson voor hun werk een Nobelprijs. Rosalind Franklin was toen al overleden. Of zij ook zou hebben gedeeld in de prijs is onbekend, de Nobelprijs wordt niet postuum toegekend en ook niet aan meer dan drie personen.

Dertig jaar lang hebben wetenschappers gedacht dat de mens 48 chromosomen had (Harper 200817Harper PS. A Short History of Medical Genetics. Motulsky AG, Harper PS, Scriver C, Epstein CJ, Hall JG, redactie. New York, NY, USA: Oxford University Press; 2008. ). Pas in 1957 is door de Indonesisch-Amerikaanse cytogeneticus Joe-Hin Tjio en de Zweedse botanicus en geneticus Albert Levan bewezen dat de meeste mensen 46 chromosomen hebben(Tjio 195630Tjio JH, Levan A. The Chromosome Number of Man. Hereditas. 1956;42(1‐2):1-6. https://doi.org/10.1007/978-94-011-6621-8_13 ).

Vanaf dat moment was de techniek aanwezig om bij miskramen (Boué 197531Boué J, Boué A, Lazar P. Retrospective and Prospective Epidemiological Studies of 1500 Karyotyped Spontaneous Human Abortions. Clinical and Molecular Teratology. 1975;12(1):11-26. https://doi.org/10.1002/tera.1420120103 , Kim 197532Kim HJ, Hsu LY, Paciuc S, Cristian S, Quintana A, Hirschhorn K. Cytogenetics of Fetal Wastage. New England Journal of Medicine. 1975;293(17):844-847. https://doi.org/10.1056/NEJM197510232931703 ) en perinatale sterfte (Machin 197418Machin G. Chromosome Abnormality and Perinatal Death. Lancet. 1974;303(7857):549-551. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(74)92726-3 ) onderzoek te doen naar chromosoomvariaties. Dat wil overigens niet zeggen dat chromosoomvariaties die nu gezien worden als vormen van seksediversiteit niet eerder bekend waren. Op basis van lichamelijke kenmerken waren het Syndroom van Turner (45,X) al in 1938 beschreven (Turner 193819Turner HH. A Syndrome of Infantilism, Congenital Webbed Neck and Cubitus Valgus. Endocrinology. 1938;23(5):566-574. https://doi.org/10.1210/endo-23-5-566 ) Syndroom van Klinefelter (47,XXY) al in 1942 (Klinefelter 19425Klinefelter HF, Reifenstein EC, Albright F. Syndrome Characterized by Gynecomastia, Aspermatogenesis without a-Leydigism, and Increased Excretion of Follicle-Stimulating Hormone. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1942;2(11):615-627. https://doi.org/10.1210/jcem-2-11-615 ).

Nadat de structuur van DNA bekend was geworden, lag het voor de hand dat dat er onderzoek zou worden gedaan naar de precieze samenstelling.

In 1977 was een methode gepubliceerd om de volgorde van de nucleotiden in het DNA te bepalen. Tien jaar later, in 1987 kwam de eerste machine op de markt waarmee dit werk geautomatiseerd kon worden. (Venter 200120Venter JC, Adams MD, Myers EW, Li PW, Mural RJ, Sutton GG, et al. The Sequence of the Human Genome. Science. 2001;291(5507):1304-1351. https://doi.org/10.1126/science.1058040 )

Dat de chromosomen geen perfecte indicator voor de sekse en genderidentiteit van mensen waren gebleken, was des te meer reden om op zoek te gaan naar genetisch bewijs van het verschil tussen mannen en vrouwen. Een publicatie in 1990 introduceerde een nieuw gen dat met veel vertrouwen het SRY-gen werd genoemd: Sex determining Region Y (Sekse bepalende gebied [op het] Y-[chromosoom) (Sinclair 199021Sinclair AH, Berta P, Palmer MS, Hawkins JR, Griffiths BL, Smith MJ, et al. A Gene from the Human Sex-Determining Region Encodes a Protein with Homology to a Conserved DNA-Binding ).

In 1991 werd al besloten bij de Olympische spelen voortaan het SRY-gen te gebruiken bij de geslachtstest. Omdat ook de SRY-test niet bruikbaar bleek, werd in 1991 besloten te stoppen met dergelijke geslachtstests (Ritchie 200814Ritchie R, Reynard J, Lewis T. Intersex and the Olympic Games. Journal of the Royal Society of Medicine (JRSM). 2008;101(8):395-399. https://doi.org/10.1258/jrsm.2008.080086 ).

Ook bij het zoeken naar genetisch bewijs naar de oorzaak van verschillende vormen van seksediversiteit waren de resultaten niet universeel inzetbaar. Zo werkten bijvoorbeeld, verschillende onderzoeksgroepen, waaronder ook een groep in Nederland, eind jaren 1980 aan informatie over het Androgeen Receptor-gen (Brinkmann 19896Brinkmann AO, Faber PW, van Rooij HCJ, Kuiper GGJM, Ris C, Klaassen P, et al. The Human Androgen Receptor: Domain Structure, Genomic Organization and Regulation of Expression. Journal of Steroid ). Door bijvoorbeeld het Androgeen Receptor-gen in kaart te brengen werd het mogelijk bij meisjes met XY-chromosomen vast te stellen of zij het androgeen ongevoeligheiddssyndroom hadden of toch een andere vorm van seksediversiteit.  Maar ook hier bleken er meer uitzonderingen te zijn dan verwacht.

Zelfs in 2018 kan bij ongeveer de helft van de mensen bij wie sprake is van een vorm van 46,XY-seksediversiteit, geen genetische variatie worden gevonden (Cools 201833Cools M, Nordenström A, Robeva R, Hall J, Westerveld P, Flück C, et al. Caring for Individuals with a Difference of Sex Development (DSD): A Consensus Statement. Nature Reviews Endocrinology. ). Een overzichtsartikel uit 2012 dat inzicht geeft in het grote aantal genen dat betrokken is bij verschillende vormen van seksediversiteit, stelt zelfs dat in 20 procent van de cases een genetische variatie is gevonden (Ono 201234Ono M, Harley VR. Disorders of Sex Development: New Genes, New Concepts. Nature Reviews Endocrinology. 2012;9:79. https://doi.org/10.1038/nrendo.2012.235 ). Anders gezegd: genetisch onderzoek kan met zekerheid een diagnose stellen, maar kan niet met zekerheid een diagnose uitsluiten.

In 1990, werd begonnen alle ongeveer 3 miljard baseparen van het menselijk genoom in kaart te brengen. Ondanks dat het Human Genome Project door de stand van de techniek in het begin onhaalbaar leek, werd op 7 juli 2000 toch een grove en onvolledige kaart gepresenteerd. Op 15 februari 2001 werd het bijbehorende wetenschappelijke artikel gepubliceerd in Nature. (IHGSC 200135International Human Genome Sequencing Consortium, Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, et al. Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome. Nature. 2001;409:860. https://doi.org/10.1038/35057062 , Collins 200322Collins FS, Morgan M, Patrinos A. The Human Genome Project: Lessons from Large-Scale Biology. Science. 2003;300(5617):286-290. https://doi.org/10.1126/science.1084564 )

Dat de gegevens in het publieke domein werden geplaatst terwijl het onderzoek nog liep, had een rede. Celera Genomics, een commercieel laboratorium, was ook bezig het menselijk genoom in kaart te brengen en gebruikte een snellere techniek dan het Human Genome Project. Het doel van Celera was het patenteren van genen (Collins 200322Collins FS, Morgan M, Patrinos A. The Human Genome Project: Lessons from Large-Scale Biology. Science. 2003;300(5617):286-290. https://doi.org/10.1126/science.1084564 ). Op 16 februari 2001, publiceerde Celera in Science een artikel over hun genenkaart waar slechts negen maanden aan gewerkt was en die toch gebaseerd was op een aantal basenparen dat overeenkomt met  5,11 maal het complete menselijk genoom (Venter 200120Venter JC, Adams MD, Myers EW, Li PW, Mural RJ, Sutton GG, et al. The Sequence of the Human Genome. Science. 2001;291(5507):1304-1351. https://doi.org/10.1126/science.1058040 ). Door de stap van het Human Genome Project, kon Celera een belangrijk deel van de gevonden genen niet meer patenteren (Collins 200322Collins FS, Morgan M, Patrinos A. The Human Genome Project: Lessons from Large-Scale Biology. Science. 2003;300(5617):286-290. https://doi.org/10.1126/science.1084564 ).

Op 14 april 2003 werd het Human Genome Project afgerond: 98% van het menselijk genoom zou toen met een nauwkeurigheid van 99,99 procent zijn vastgesteld.(Collins 200322Collins FS, Morgan M, Patrinos A. The Human Genome Project: Lessons from Large-Scale Biology. Science. 2003;300(5617):286-290. https://doi.org/10.1126/science.1084564 )

Wat vooral tot verbazing leidde, was het aantal genen dat gevonden was. Dat was met zo’n 22.300 genen (volgens Celera) of 30.000 tot 40.000 genen (volgens het International Human Genome Sequencing Consortium)  – ongeveer evenveel als bij andere zoogdieren. Oorspronkelijk werd gedacht dat een gecompliceerd dier als de mens meer genen zou hebben. Nog steeds zijn een aantal gebieden (januari 2019) niet in kaart gebracht.

Van het patenteren van genen door Celera is niets terecht gekomen. Nadat de Amerikaanse President Bill Clinton en de Britse premier Tony Blair in een gezamenlijke verklaring hadden aangegeven tegen het patenteren van nieuw gevonden genen te zijn, verloren bedrijven als Celera veel van hun beurswaarde. De Nasdaq verloor 200 punten, het op een na grootste verlies in de geschiedenis, en tien biotechnologiebedrijven werden die dag samen 30 miljard dollar minder waard. (Sulston 200223Sulston J, Ferry G. The Common Thread: A Story of Science, Politics, Ethics, and the Human Genome. Washington, DC, USA: The Joseph Henry Press; 2002. )

Wie bovenstaande geschiedenis heeft doorgelezen, merkt dat de definitie van man en vrouw door de tijd heen sterk afhankelijk is van de stand van de techniek op dat moment.

Voordat er enige kennis was van chromosomen en genen, werd er gekeken naar de uitwendige genitaliën: penis = man, geen penis = vrouw. Voor 1900 was het toekennen van een geslacht aan een intersekse kind een juridisch en maatschappelijk probleem – in feite wist de arts net zo weinig over intersekse als bijvoorbeeld de rechter of de dominee. Maar met de nieuwe kennis over erfelijkheid, chromosomen, en gene, werden artsen de experts die iemands ware sekse kunnen bepalen. En naarmate de kennis toenam, nam ook de verwarring toe, want telkens het bepalen van iemands geslacht ingewikkelder dan verwacht:

Geslachtsbepaling door de jaren heen

  • Voor
    1900
  • Naar het uiterlijk kijken
  • Hoewel dit de eenvoudigste manier lijkt, is er veel overlapping tussen de geslachten. Dat mannen gemiddeld langer zijn dan vrouwen wil bijvoorbeeld niet zeggen dat iemand met een lengte van 1.80m een man is. Zelfs aan de hand van de vorm van de schedel of het bekken is het geslacht niet altijd met zekerheid te bepalen.
    Penis = jongen, geen penis = meisje.2Mannen met het syndroom van Klinefelter hebben brede heupen die makkelijk als vrouwelijk kunnen worden gezien. Door de invloed van testosteron kan het lichaam van vrouwen met het Andreno Genitaal Syndroom mannelijke kenmerken hebben. Om die redenen is het lichaam geen goede indicator van het geslacht.
  • 1950
  • Naar de gonaden kijken
  • Omstreeks deze tijd kwam anesthesie voor kinderen beschikbaar. Hierdoor werd het mogelijk operaties uit te voeren en bij kinderen de geslachtsklieren te verwijderen. Met een microscoop kon dan worden bepaald of er sprake is van testiculair of ovarieel weefsel.
    Testiculair weefsel = jongen, ovarieel weefsel is meisje.3De test is niet bruikbaar voor de bepaling van het geslacht omdat vrouwen met het Androgeen Ongevoeligheid Syndroom testes hebben én in verreweg de meeste gevallen een vrouwelijke lichaam en een vrouwelijke genderidentiteit hebben.
  • 1950
  • Naar het Barr-lichaam kijken
  • Als een cel meer dan één X-chromosoom bevat, worden de extra X-chrosomen gedeactiveerd. Het gedeactiveerde X-chromosoom in cellen is onder de microscoop zichtbaar als een donker vlekje dat genoemd is naar zijn ontdekker: het Barr-lichaampje.
    Barr-lichaam = jongen, wel barr-lichaam = meisje.4De test is niet nauwkeurig genoeg om het geslacht vast te stellen omdat vrouwen met het Syndroom van Turner en het Androgeen Ongevoeligheid Syndroom  geen Barr-lichaampjes hebben, terwijl mannen met het Syndroom van Klinefelter, sommige mannen met het Androgenitaal Syndroom en XX-chromosomen juist wel Barr-lichaampjes hebben.
  • 1957
  • Naar een Y-chromosoom zoeken
  • Hoewel als sinds 1890 bekend is dat mensen chromosomen hebben, staat pas sinds 1957 met zekerheid vast dat de mens  46 chromosomen heeft.
    Wel Y-chromosoom = jongen, geen Y-chromosoom = meisje.5De test is niet geschikt om het geslacht te bepalen omdat bij verschillende vormen van seksediversiteit vrouwen een Y-chromosoom kunnen hebben.
  • 1990
  • Naar een SRY-gen zoeken
  • Een publicatie in 1990 introduceerde een nieuw gen dat met veel vertrouwen het SRY-gen werd genoemd: Sex determining Region Y (Sekse bepalende gebied [op het] Y-[chromosoom) (Sinclair 199021Sinclair AH, Berta P, Palmer MS, Hawkins JR, Griffiths BL, Smith MJ, et al. A Gene from the Human Sex-Determining Region Encodes a Protein with Homology to a Conserved DNA-Binding ). Later bleek dat veel meer genen dan alleen het SRY-gen ebepalen of iemand een man of een vrouw wordt.
    Wel een SRY-gen = jongen, geen SRY-gen = meisje.6De test is niet geschikt om het geslacht te bepalen omdat vrouwen met AOS ook een SRY-gen hebben, zonder dat ze kunnen vermannelijken.
  • 2011
  • Hormoonniveaus meten
  • Omdat alle eerdere methodes van geslachtsbepaling faalden, werd in 2011 (voetbalbond FIFA) en 2012 (IOC) voor een nieuwe aanpak gekozen: het testosteronniveau van vrouwelijke sporters mocht niet meer bedragen dan 10 nmol/l. Vrouwen met hyperandrogenisme mochten alleen aan wedstrijden voor vrouwen meedoen als zij zich medisch lieten behandelen om het testosteronniveau te verlagen.7In 2015 verloor de internationale atletiekfederatie IAAF een door de Indiase atlete Dutee Chand aangespannen rechtszaak bij het internationaal hof van arbitrage voor de sport (CAS) omdat niet wetenschappelijk kon worden aangetoond dat testosteron werkelijk zou bijdragen aan betere sportprestaties. Ondanks dat wordt inmiddels door de IAAF een nog lagere limiet van 5 nmol/l gehanteerd. Meer dan 10 nmol testosteron per liter bloed = jongen,  minder dan 10nmol testosteron per liter bloed = meisje.8 De test is niet geschikt om iemands geslacht te bepalen omdat de gevoeligheid voor androgenen ook een rol speelt en bovendien veel overlap tussen mannen en vrouwen bestaat – in een onderzoek onder sporters bleek 16,5% van de mannen een zeer laag testosteronniveau te hebben, terwijl 13,7% van de vrouwen juist een hoog testosteronniveau had(Healy 201436Healy M, Gibney J, Pentecost C, Wheeler M, Sonksen P. Endocrine Profiles in 693 Elite Athletes in the Postcompetition Setting. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81(2):294-305. https://doi.org/10.1111/cen.12445 ).
  • nu
Tekening van de dubbele helix van DNA.

Referenties

1Mittwoch U. Sex determination in mythology and history. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. 2005;49:7-13.
2Sturtevant AH. The Linear Arrangement of Six Sex-Linked Factors in Drosophila, as Shown by Their Mode of Association. Journal of Experimental Zoology. 1913;14(1):43-59. https://doi.org/doi:10.1002/jez.1400140104
3Bernstein F. Zur Grundlegung Der Chromosomentheorie Der Vererbung Beim Menschen. Zeitschrift für Induktive Abstammungs- und Vererbungslehre. 1931;57(1):113-138. https://doi.org/10.1007/bf01739700
4Marberger E, Boccabella RA, Nelson WO. Oral Smear as a Method of Chromosomal Sex Detection. Experimental Biology and Medicine. 1955;89(3):488-489. https://doi.org/10.3181/00379727-89-21854
5Klinefelter HF, Reifenstein EC, Albright F. Syndrome Characterized by Gynecomastia, Aspermatogenesis without a-Leydigism, and Increased Excretion of Follicle-Stimulating Hormone. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1942;2(11):615-627. https://doi.org/10.1210/jcem-2-11-615
6Brinkmann AO, Faber PW, van Rooij HCJ, Kuiper GGJM, Ris C, Klaassen P, et al. The Human Androgen Receptor: Domain Structure, Genomic Organization and Regulation of Expression. Journal of Steroid Biochemistry. 1989;34(1):307-310. https://doi.org/10.1016/0022-4731(89)90098-8
7Rousseau G, Foucault M. Herculine Barbin. Being the Recently Discovered Memoirs of a Nineteenth-Century Hermaphrodite. Brighton, Sussex, UK: Harvester Press; 1980
8Kremer J. De Hematogene Voortplantingsleer van Aristotelesopen. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. 2003;147:2529-2535.
9Morgan TH. A History of Genetics. London, UK: Harper & Row; 1966.
10Gartler SM. The Chromosome Number in Humans: A Brief History. Nature Reviews Genetics. 2006;7(8):655-660. https://doi.org/10.1038/nrg1917
11Painter TS. The Y-Chromosome in Mammals. Science. 1921;53(1378):503-504. https://doi.org/10.1126/science.53.1378.503
12Griffith F. The Significance of Pneumococcal Types. Journal of Hygiene. 1928;27(2):113-159. https://doi.org/10.1017/S0022172400031879
13Hogben Lancelot T, Dale Henry H. The Detection of Linkage in Human Families. I.–Both Heterozygous Genotypes Indeterminate. Proceedings of the Royal Society of London Series B, Containing Papers of a Biological Character. 1934;114(789):340-352. https://doi.org/10.1098/rspb.1934.0011
14Ritchie R, Reynard J, Lewis T. Intersex and the Olympic Games. Journal of the Royal Society of Medicine (JRSM). 2008;101(8):395-399. https://doi.org/10.1258/jrsm.2008.080086
15Watson JD, Crick FHC. Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid. Nature. 1953;171:737. https://doi.org/10.1038/171737a0
16Maddox B. Rosalind Franklin: The Dark Lady of DNA. London, UK: Harper Collins Publishers; 2002.
17Harper PS. A Short History of Medical Genetics. Motulsky AG, Harper PS, Scriver C, Epstein CJ, Hall JG, redactie. New York, NY, USA: Oxford University Press; 2008.
18Machin G. Chromosome Abnormality and Perinatal Death. Lancet. 1974;303(7857):549-551. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(74)92726-3
19Turner HH. A Syndrome of Infantilism, Congenital Webbed Neck and Cubitus Valgus. Endocrinology. 1938;23(5):566-574. https://doi.org/10.1210/endo-23-5-566
20Venter JC, Adams MD, Myers EW, Li PW, Mural RJ, Sutton GG, et al. The Sequence of the Human Genome. Science. 2001;291(5507):1304-1351. https://doi.org/10.1126/science.1058040
21Sinclair AH, Berta P, Palmer MS, Hawkins JR, Griffiths BL, Smith MJ, et al. A Gene from the Human Sex-Determining Region Encodes a Protein with Homology to a Conserved DNA-Binding Motif. Nature. 1990;346:240. https://doi.org/10.1038/346240a0
22Collins FS, Morgan M, Patrinos A. The Human Genome Project: Lessons from Large-Scale Biology. Science. 2003;300(5617):286-290. https://doi.org/10.1126/science.1084564
23Sulston J, Ferry G. The Common Thread: A Story of Science, Politics, Ethics, and the Human Genome. Washington, DC, USA: The Joseph Henry Press; 2002.
24Avery OT, MacLeod CM, McCarty M. Studies on the Chemical Nature of the Substance Inducing Transformation of Pneumococcal Types Journal of Experimental Medicine. 1944;79(2):137-158. https://doi.org/10.1084/jem.79.2.137
25Bell J, Haldane JBS. The Linkage between the Genes for Colour-Blindness and Haemophilia in Man. Proceedings of the Royal Society of London Series B - Biological Sciences. 1937;123(831):119-150. https://doi.org/doi:10.1098/rspb.1937.0046
26Barr ML, Bertram EG. A Morphological Distinction between Neurones of the Male and Female, and the Behaviour of the Nucleolar Satellite During Accelerated Nucleoprotein Synthesis. Nature. 1949;163(4148):676-677. https://doi.org/10.1038/163676a0
27Moore KL, Barr ML. Smears from the Oral Mucosa in the Detection of Chromosomal Sex. The Lancet. 1955;266(6880):57-58. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(55)92161-9
28Olby R. Quiet Debut for the Double Helix. Nature. 2003;421:402. https://doi.org/10.1038/nature01397
29Olby R. The Path to the Double Helix: The Discovery of DNA (Foreword by Francis Crick). ' Dover' ed. Mineola, NY, USA: Dover Publications; 1974 (1994).
30Tjio JH, Levan A. The Chromosome Number of Man. Hereditas. 1956;42(1‐2):1-6. https://doi.org/10.1007/978-94-011-6621-8_13
31Boué J, Boué A, Lazar P. Retrospective and Prospective Epidemiological Studies of 1500 Karyotyped Spontaneous Human Abortions. Clinical and Molecular Teratology. 1975;12(1):11-26. https://doi.org/10.1002/tera.1420120103
32Kim HJ, Hsu LY, Paciuc S, Cristian S, Quintana A, Hirschhorn K. Cytogenetics of Fetal Wastage. New England Journal of Medicine. 1975;293(17):844-847. https://doi.org/10.1056/NEJM197510232931703
33Cools M, Nordenström A, Robeva R, Hall J, Westerveld P, Flück C, et al. Caring for Individuals with a Difference of Sex Development (DSD): A Consensus Statement. Nature Reviews Endocrinology. 2018;14(7):415-429. https://doi.org/10.1038/s41574-018-0010-8
34Ono M, Harley VR. Disorders of Sex Development: New Genes, New Concepts. Nature Reviews Endocrinology. 2012;9:79. https://doi.org/10.1038/nrendo.2012.235
35International Human Genome Sequencing Consortium, Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, et al. Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome. Nature. 2001;409:860. https://doi.org/10.1038/35057062
36Healy M, Gibney J, Pentecost C, Wheeler M, Sonksen P. Endocrine Profiles in 693 Elite Athletes in the Postcompetition Setting. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81(2):294-305. https://doi.org/10.1111/cen.12445
1Mittwoch U. Sex determination in mythology and history. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. 2005;49:7-13.
2Sturtevant AH. The Linear Arrangement of Six Sex-Linked Factors in Drosophila, as Shown by Their Mode of Association. Journal of Experimental Zoology. 1913;14(1):43-59. https://doi.org/doi:10.1002/jez.1400140104
3Bernstein F. Zur Grundlegung Der Chromosomentheorie Der Vererbung Beim Menschen. Zeitschrift für Induktive Abstammungs- und Vererbungslehre. 1931;57(1):113-138. https://doi.org/10.1007/bf01739700
4Marberger E, Boccabella RA, Nelson WO. Oral Smear as a Method of Chromosomal Sex Detection. Experimental Biology and Medicine. 1955;89(3):488-489. https://doi.org/10.3181/00379727-89-21854
5Klinefelter HF, Reifenstein EC, Albright F. Syndrome Characterized by Gynecomastia, Aspermatogenesis without a-Leydigism, and Increased Excretion of Follicle-Stimulating Hormone. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1942;2(11):615-627. https://doi.org/10.1210/jcem-2-11-615
6Brinkmann AO, Faber PW, van Rooij HCJ, Kuiper GGJM, Ris C, Klaassen P, et al. The Human Androgen Receptor: Domain Structure, Genomic Organization and Regulation of Expression. Journal of Steroid Biochemistry. 1989;34(1):307-310. https://doi.org/10.1016/0022-4731(89)90098-8
7Rousseau G, Foucault M. Herculine Barbin. Being the Recently Discovered Memoirs of a Nineteenth-Century Hermaphrodite. Brighton, Sussex, UK: Harvester Press; 1980
8Kremer J. De Hematogene Voortplantingsleer van Aristotelesopen. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. 2003;147:2529-2535.
9Morgan TH. A History of Genetics. London, UK: Harper & Row; 1966.
10Gartler SM. The Chromosome Number in Humans: A Brief History. Nature Reviews Genetics. 2006;7(8):655-660. https://doi.org/10.1038/nrg1917
11Painter TS. The Y-Chromosome in Mammals. Science. 1921;53(1378):503-504. https://doi.org/10.1126/science.53.1378.503
12Griffith F. The Significance of Pneumococcal Types. Journal of Hygiene. 1928;27(2):113-159. https://doi.org/10.1017/S0022172400031879
13Hogben Lancelot T, Dale Henry H. The Detection of Linkage in Human Families. I.–Both Heterozygous Genotypes Indeterminate. Proceedings of the Royal Society of London Series B, Containing Papers of a Biological Character. 1934;114(789):340-352. https://doi.org/10.1098/rspb.1934.0011
14Ritchie R, Reynard J, Lewis T. Intersex and the Olympic Games. Journal of the Royal Society of Medicine (JRSM). 2008;101(8):395-399. https://doi.org/10.1258/jrsm.2008.080086
15Watson JD, Crick FHC. Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid. Nature. 1953;171:737. https://doi.org/10.1038/171737a0
16Maddox B. Rosalind Franklin: The Dark Lady of DNA. London, UK: Harper Collins Publishers; 2002.
17Harper PS. A Short History of Medical Genetics. Motulsky AG, Harper PS, Scriver C, Epstein CJ, Hall JG, redactie. New York, NY, USA: Oxford University Press; 2008.
18Machin G. Chromosome Abnormality and Perinatal Death. Lancet. 1974;303(7857):549-551. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(74)92726-3
19Turner HH. A Syndrome of Infantilism, Congenital Webbed Neck and Cubitus Valgus. Endocrinology. 1938;23(5):566-574. https://doi.org/10.1210/endo-23-5-566
20Venter JC, Adams MD, Myers EW, Li PW, Mural RJ, Sutton GG, et al. The Sequence of the Human Genome. Science. 2001;291(5507):1304-1351. https://doi.org/10.1126/science.1058040
21Sinclair AH, Berta P, Palmer MS, Hawkins JR, Griffiths BL, Smith MJ, et al. A Gene from the Human Sex-Determining Region Encodes a Protein with Homology to a Conserved DNA-Binding Motif. Nature. 1990;346:240. https://doi.org/10.1038/346240a0
22Collins FS, Morgan M, Patrinos A. The Human Genome Project: Lessons from Large-Scale Biology. Science. 2003;300(5617):286-290. https://doi.org/10.1126/science.1084564
23Sulston J, Ferry G. The Common Thread: A Story of Science, Politics, Ethics, and the Human Genome. Washington, DC, USA: The Joseph Henry Press; 2002.
24Avery OT, MacLeod CM, McCarty M. Studies on the Chemical Nature of the Substance Inducing Transformation of Pneumococcal Types Journal of Experimental Medicine. 1944;79(2):137-158. https://doi.org/10.1084/jem.79.2.137
25Bell J, Haldane JBS. The Linkage between the Genes for Colour-Blindness and Haemophilia in Man. Proceedings of the Royal Society of London Series B - Biological Sciences. 1937;123(831):119-150. https://doi.org/doi:10.1098/rspb.1937.0046
26Barr ML, Bertram EG. A Morphological Distinction between Neurones of the Male and Female, and the Behaviour of the Nucleolar Satellite During Accelerated Nucleoprotein Synthesis. Nature. 1949;163(4148):676-677. https://doi.org/10.1038/163676a0
27Moore KL, Barr ML. Smears from the Oral Mucosa in the Detection of Chromosomal Sex. The Lancet. 1955;266(6880):57-58. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(55)92161-9
28Olby R. Quiet Debut for the Double Helix. Nature. 2003;421:402. https://doi.org/10.1038/nature01397
29Olby R. The Path to the Double Helix: The Discovery of DNA (Foreword by Francis Crick). ' Dover' ed. Mineola, NY, USA: Dover Publications; 1974 (1994).
30Tjio JH, Levan A. The Chromosome Number of Man. Hereditas. 1956;42(1‐2):1-6. https://doi.org/10.1007/978-94-011-6621-8_13
31Boué J, Boué A, Lazar P. Retrospective and Prospective Epidemiological Studies of 1500 Karyotyped Spontaneous Human Abortions. Clinical and Molecular Teratology. 1975;12(1):11-26. https://doi.org/10.1002/tera.1420120103
32Kim HJ, Hsu LY, Paciuc S, Cristian S, Quintana A, Hirschhorn K. Cytogenetics of Fetal Wastage. New England Journal of Medicine. 1975;293(17):844-847. https://doi.org/10.1056/NEJM197510232931703
33Cools M, Nordenström A, Robeva R, Hall J, Westerveld P, Flück C, et al. Caring for Individuals with a Difference of Sex Development (DSD): A Consensus Statement. Nature Reviews Endocrinology. 2018;14(7):415-429. https://doi.org/10.1038/s41574-018-0010-8
34Ono M, Harley VR. Disorders of Sex Development: New Genes, New Concepts. Nature Reviews Endocrinology. 2012;9:79. https://doi.org/10.1038/nrendo.2012.235
35International Human Genome Sequencing Consortium, Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, et al. Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome. Nature. 2001;409:860. https://doi.org/10.1038/35057062
36Healy M, Gibney J, Pentecost C, Wheeler M, Sonksen P. Endocrine Profiles in 693 Elite Athletes in the Postcompetition Setting. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81(2):294-305. https://doi.org/10.1111/cen.12445